转自：药明康德
编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。
四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。
两千年前的脱发问题
两千多年前，古希腊医学典籍中记录了一个奇特的词汇——“Alopekia”。它源自“狐狸”（alopex）一词，因为古人注意到狐狸在换毛或因病时，皮毛会呈现一片片脱落的现象。奇怪的是，人类也会出现类似的情况：在头顶的部分区域，原本浓密的头发突然消失，留下边界清晰的秃斑。这种突如其来的局部脱发，比头发逐渐稀疏或发际线上移更令人费解，Alopekia也顺势被用于描述这一奇特的脱发现象。
时光流转至19世纪，皮肤病学逐渐成为一门独立学科，这种脱发症状也有了一个更为精准的名字——“Alopecia areata”（斑秃）。但名称的确立并没有立即带来真相。科学界曾提出过许多猜测：有学者怀疑这种症状与神经系统失调相关，有人认为是营养不良导致，还有人将其归因于感染。然而，所有这些解释都只是擦过谜团的边缘，却始终未能触及核心。
直到20世纪末，随着毛囊生物学与免疫学研究的深入，斑秃的真相才逐渐浮现。
科学家发现，在毛发的生长期，毛囊会进入一种特殊的“免疫豁免”（immune privilege）状态，不会被自身的免疫系统攻击。正因如此，毛囊才能在免疫反应活跃的皮肤环境中安然无恙地培育出新发丝。然而，在斑秃患者的身体里，这道“免疫屏障”失效了。大量CD8⁺ T细胞异常聚集在毛囊周围，释放干扰素-γ（IFN-γ）等炎性因子，引发猛烈的免疫攻击。毛囊的生长周期被迫中止，最终导致典型的脱发斑。
至此，科学界发现了斑秃与自身免疫的内在联系。而在对免疫通路的进一步发掘中，治疗斑秃的线索也终于出现了。
“双面”信号带来转折
20世纪90年代初，科学家在研究细胞因子信号通路时，注意到一类新的酪氨酸激酶家族，并将其命名为Janus kinase（JAK）。“Janus”一词取自古罗马的双面神雅努斯（Janus），因为JAK分子上含有两个几乎相同的对称激酶结构域，分别承担着催化活性和调节功能。随后，研究者陆续发现了JAK家族的4位成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK激酶被激活后，会磷酸化下游的STAT蛋白，使其二聚化并进入细胞核，调控特定基因的转录。
JAK-STAT通路的揭示，为免疫应答、造血调控以及炎症反应等关键生命过程提供了解释，也打开了治疗自身免疫性疾病的大门。JAK-STAT通路介导的多种细胞因子，参与了类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病等疾病的病理过程。2012年，靶向JAK1/3通路的tofacitinib（商品名Xeljanz）获美国FDA批准，用于治疗类风湿关节炎，这也是首个应用于自身免疫性疾病的口服小分子JAK抑制剂。
随着相关临床试验的开展，研究人员发现了一个神奇的现象：一些因其他疾病（如骨髓纤维化或类风湿关节炎）服用JAK抑制剂的患者，毛发出人意料地再生了。治疗斑秃的思路浮出了水面，但这个故事仍在等待它的主角。
吹响斑秃攻克“号角”
2014年，Brett King博士在耶鲁大学医学院担任皮肤病理学的助理教授。这位长期研究和治疗各类皮肤病症的学者，遇到了一位特殊的患者。这位年轻的患者因银屑病而就医，但与此同时他的头上有多处脱发造成的光秃区域，眉毛、睫毛、面部毛发也有着不同程度的脱落。
银屑病和斑秃都是自身免疫性疾病，在King博士看来，这位患者的两种症状或许有着相同的根源。当时，tofacitinib刚获批用于另一种自身免疫性疾病——类风湿关节炎的治疗不久。King博士阅读到JAK抑制剂缓解斑秃小鼠症状的文献后，产生了一个大胆的想法：尽管tofacitinib的适应症不包含银屑病与斑秃，但考虑到类似的致病机制，眼前的这位患者没准也能从中受益。
患者接受了King博士的建议，而当他持续使用tofacitinib一段时间后，奇迹出现了。他的斑秃区域开始重新长出头发，身上的毛发生长也在恢复。用药8个月时，他的头发已与正常人无异。此外，他身上的银屑病症状也有一定的改善。这一治疗结果不仅令King博士感到惊讶，也激励了更多受斑秃折磨的患者。
图片来源：123RF
“许多斑秃患者对此非常感兴趣，想要参与其中，”King博士回忆道，“但也有一些研究者觉得我疯了，竟然在斑秃患者身上使用适应症不匹配的药物。”随着研究结果的传播，更多患者迫不及待地朝King博士的邮箱发送邮件，介绍自己的经历并咨询能否获得帮助。这些故事更加坚定了King博士的选择，在最初的成功案例后，他与合作者开展多项临床试验，进一步检验了tofacitinib和另一款获批的JAK抑制剂ruxolitinib治疗斑秃的效果。试验结果超出了King博士的预期，不过随着更多研究的开展，用药剂量大以及停药后复发的问题开始显现。
King博士想要帮助这些患者，但他仍需等待一个契机。
彼时，礼来（Eli Lilly and Company）与Incyte公司正在合作研发一种新型JAK1/2抑制剂baricitinib。2018年，baricitinib（商品名Olumiant）获FDA批准上市，用于治疗对治疗应答不足的中重度类风湿关节炎患者。
礼来的研究人员注意到了King博士的研究成果，他们对baricitinib治疗斑秃的潜力产生了兴趣。他们找到King博士，双方一拍即合，King博士成为了该项目的研发顾问，在礼来的资助下通过大型随机试验探索baricitinib治疗斑秃的疗效。
结果令人欣喜，2022年3月公布的3期临床试验结果显示，36周治疗后，大约三分之一接受剂量为4 mg的baricitinib治疗的患者头皮毛发覆盖面积超过80%。同时，约三分之一患者达到眉毛或睫毛完全再生或者没有明显缺失的指标。3个月后，FDA宣布，批准口服JAK抑制剂baricitinib（商品名Olumiant）治疗严重斑秃成人患者。这是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。
让青少年患者受益
无独有偶，辉瑞（Pfizer）的研究人员同样与King博士取得了联系。他们研发的一款双靶点JAK3/TEC候选分子能特异性地与JAK3蛋白的一个独特位点结合，对JAK3激酶以及在TEC家族中的酪氨酸激酶具有高度选择性。他们很快意识到，这款研发之初瞄准类风湿和炎症性肠病的分子，或许也能在斑秃领域大展拳脚。
在King博士看来，这是一件极其有利于斑秃患者的事情，因此他爽快地答应了与辉瑞合作挖掘出这款分子的潜能，这也在之后带来了一款全新的斑秃治疗药物ritlecitinib。在ritlecitinib的研发过程中，合作团队注意到斑秃对青少年群体带来的伤害尤为严重。这部分群体心智尚未完全成熟，很可能因同龄人歧视而落下长期心理创伤。因此，他们希望药物能惠及这些青少年群体。
在临床2b/3期试验ALLEGRO中，研究团队招募了718例头皮毛发脱落至少50%的患者来评估ritlecitinib的疗效和安全性，其中包括100多名12-17岁之间的青少年患者。在这项关键性研究中，23%接受ritlecitinib治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖达80%或以上，而此数值在安慰剂组仅为1.6%。更为关键的是，青少年和成人使用ritlecitinib的疗效和安全性一致。
基于这一数据，2023年6月，FDA批准双激酶抑制剂ritlecitinib（商品名Litfulo）上市，作为一天一次口服疗法，治疗12岁以上严重斑秃患者。这是FDA首次批准用于重度斑秃青少年的治疗药物。
随后更多好消息传来，2024年7月，FDA批准Sun Pharma公司的口服JAK1/2选择性抑制剂deuruxolitinib（商品名Leqselvi）上市，用于治疗成人重度斑秃，为斑秃患者带来更多治疗选择。
CRDMO助力更多新药问世
从baricitinib到ritlecitinib再到deuruxolitinib，这些突破性疗法的问世丰富了斑秃的临床用药。如今，JAK抑制剂已成为治疗斑秃的经典靶点，与此同时更多创新靶点陆续涌现，更多样的分子管线也进入临床开发阶段，未来有望为斑秃患者群体带来更多治疗选择。
例如，OX40单抗IMG-007在重度斑秃患者的2a期试验中展现出剂量依赖性的持续疗效；靶向IL-7Rα的bempikibart于今年4月获得FDA快速通道资格，用于治疗斑秃；艾伯维（AbbVie）的JAK1抑制剂upadacitinib正在开展斑秃3期研究，近期陆续公布的两项关键性研究均展现出亮眼结果。这些进展的背后，凝聚着科学家们、医药企业和创新药生态圈的智慧与汗水。
从tofacitinib的试验起步，斑秃治疗的灵感源自其他类型的自身免疫性疾病，同时近年来斑秃治疗的创新变革，也是整个自身免疫性疾病领域取得突破的一个缩影。作为全球医药创新的赋能者，药明康德多年来凭借独特的一体化、端到端的CRDMO模式，为全球创新合作伙伴提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的全流程服务，并在包括斑秃在内的自身免疫性疾病靶向疗法治疗领域助力多款新药的研发。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台提供了一系列与神经系统疾病、呼吸系统疾病、关节炎、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，助力各类自身免疫性疾病新药的研发。
我们相信，随着全球科研力量的持续投入和创新技术的不断突破，更多安全有效的创新疗法将为全球斑秃患者带来更加丰富的治疗选择。
参考资料：
[1] FDA approves alopecia areata treatment with roots at Yale. Retrieved September 11, 2025 from https://news.yale.edu/2022/06/13/fda-approves-alopecia-areata-treatment-roots-yale?utm_source=chatgpt.com
[2] American Academy of Dermatology names Brett King ‘Patient Care Hero’ Retrieved September 11, 2025 from https://news.yale.edu/2022/04/26/american-academy-dermatology-names-brett-king-patient-care-hero
[3] Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata. NEJM (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2110343
[4] Pratt, C., King, L., Messenger, A. et al. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers 3, 17011 (2017). https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.11
[5] Pfizer’s Ritlecitinib Stops Alopecia Areata In Its Tracks. Retrieved September 11, 2025 from https://www.biospace.com/pfizer-trial-meets-efficacy-endpoint-for-potential-alopecia-areata-therapy
