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美国FDA建议大多数抗肿瘤临床试验中可不设计安慰剂对照组

时间:2018-10-06  作者:药网编辑  来源:

美国FDA药审中心CDER(Center for Drug Evaluation and Research)日前发布了关于血液系统恶性肿瘤和肿瘤疾病的临床双盲试验和安慰剂使用指南。FDA建议,在设计抗肿瘤随机、双盲临床试验时,仅在特定情况下,才需使用安慰剂对照。这一草案的颁布是基于在临床试验中使用安慰剂治疗肿瘤疾病,可能面对实际操作和伦理上的问题的考量。

一、安慰剂 

广义的安慰剂不仅包括无药理活性的物质,还包括医疗处理以外的一切因素,利如视觉、听觉、触觉、味觉、语言、以及所有环境因素、外科操作、心理治疗或过程等。安慰剂本身没有任何治疗作用,由于患者对医生信任、患者自我暗示以及对某种药物疗效的期望等而起到缓解症状的作用。

安慰剂效应有可能出现在各种临床背景下,但并不是所有接受安慰剂治疗的患者都会出现安慰剂效应。病症不同,衡量病症改善的指标也不同,所以安慰剂效应的操作性定义也不同。事实上,在不同研究中安慰剂效应的强度有很大差异,若干关于安慰剂效应的强度的元分析研究结果也很不一致。一些研究认为安慰剂效应非常弱甚至不存在,另一些研究则认为安慰剂效应是存在的, 但在不同临床背景下其强度有很大差异。自1955年Beecher的《强大的安慰剂》出版之后,安慰剂治疗开始广泛被使用于双盲、随机对照临床试验,以降低临床试验观察偏倚的可能性。

二、伦理学问题和观点 

一直以来,安慰剂的使用是否将社会利益凌驾于患者的个人利益之上,而不符合医学伦理原则存在广泛的争议。特别当安慰剂并不能治疗疾病而导致病人的病情在恶化时,是否还应继续使用安慰剂,这就涉及科学试验第一还是人的生命安全第一的问题。

 

2008年修订的《赫尔辛基宣言》第32条指出,“一个新医疗方法的好处、风险、负担及效果,应与目前已知的最佳治疗方法进行对比。”“安慰剂对照”的反对者根据这一规定,认为安慰剂对照试验为了所谓的科学严谨性而无视伦理学原则,而牺牲了病人的权利和福利。因此,当存在有效干预措施时,应该将有效药物作为对照组,而不是安慰剂。因为临床试验的目的是开发和验证新的疗法或药物是否比标准疗法或药物效果更好,而不是是否比不用药和不治疗效果更好。

 

然而,不可否认,安慰剂对照试验可以克服阳性药物对照试验方法学上的局限性。《赫尔辛基宣言》也没有在存在有效干预的条件下,绝对禁止使用安慰剂,而是在顾及临床试验科学性的同时,坚持了更高的伦理标准,即在缺乏已被证明有效的干预措施的情况下,在研究中使用安慰剂或无干预处理是可以接受的;或者有强有力的、科学合理的方法论支持的理由相信,使用任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理对于确定一种干预措施的有效性和安全性是必要的并且接受任何比现有最佳干预低效的干预措施、或使用安慰剂、或无干预处理的患者,不会因未接受已被证明的最佳干预措施而遭受额外的、严重或不可逆伤害的风险。要特别注意,对这种选择必须极其谨慎以避免滥用。

三、FDA关于肿瘤实验安慰剂观点 

FDA认为,当试验目的是研究维持治疗、迭加试验或辅助治疗的效果,且观察组采用的治疗方案为标准治疗时,安慰剂设计可能有益或可作为首选。但在药物研发期间,在双盲、随机对照试验中使用安慰剂有时会引起“实际和伦理问题”。

 

特别是在抗肿瘤临床试验中,由于使用治疗药物伴随产生的毒副作用,受试者和研究者可以显而易见地推断出受试者采用了哪种治疗方案,因此使用安慰剂对照,实际上并不会起到盲法的实际作用。同时,在疾病进展或严重不良事件发生时,如果已存在有效的标准治疗方案,但却继续对患者使用安慰剂治疗,则会出现伦理问题,甚至影响患者后续治疗。

因此,FDA建议申请者在设计治疗癌症的临床试验时,仅在特定情况(例如标准实验监测)下或特定试验(例如附加试验)中使用安慰剂对照。在考虑安慰剂对照时,应考虑以下因素:

设计者应提供试验设计的理由。如果安慰剂组受试者需要通过假手术或其他侵入性方法给药(例如鞘内给药、重复静脉内给药)等进行实验,提供充足理由尤其重要。

当受试者疾病复发或进展时,除非没有适当的治疗方案,FDA建议在疾病复发或进展时对患者揭盲(告知),以确保患者获得最佳护理。

当患者出现疑似与在研药物有关的不良事件,而治疗该不良事件需要一种或多种药物或者创伤性操作时,FDA建议应对患者揭盲(告知),且不应将患者从试验中移除。

设计者应在申请中对于设盲或揭盲可能面对的问题进行详细描述,包括在研药物相关的生理影响、不良事件是否会阻止双盲实验进行、哪些情况下应揭盲等。

如果在受试者疾病复发、进展或出现疑似不良事件时维持使用盲法,需要在知情同意书中指明该方法的风险和潜在不利之处。

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