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世界10家制药公司公布有望上市的11种小分子药物结构

时间:2018-04-12  作者:药网编辑  来源:

18年美国化学协会春季交流会议的药物化学部分的会议在新奥尔良举行,来自多家公司的发言人一共分享了11种小分子药物结构,这些结构的药物包含了癌症,自身免疫疾病,对抗"超级细菌"感染以及治疗令研发人员头疼的阿尔兹海默症其中大部分的药物正在进行临床试验。

候选药物 AZD0364

靶标:细胞外信号调节激酶(ERK1/2通路)将正常细胞转变为癌细胞途径中的关键酶

对应疾病:皮肤癌

研发公司:阿斯利康

介绍者:阿斯利康肿瘤部药物化学副主任 Iain Simpson

Simpson博士介绍了AZD0364的结构:"该分子9步路线合成,准备在今年向FDA提交新药申请。我们在删选药物结构中发现核心母环中加入了氮酰胺结构(如结构图中蓝色部分),对我们的研发工作产生了深远的影响,使得我们发现此类结构可以成药。"

候选药物: GDC-0927

靶标:雌激素受体α(ERα)一种超过70%乳腺癌中的表达受体,是乳腺癌中非常流行的靶点

对应疾病:乳腺癌

研发公司:基因泰克

介绍者:药物研发部资深化学家 Gina Xiao jing Wang

Gina Xiao jing Wang介绍说:"我们在两篇口服选择性雌激素受体下调因子(SERDs)的期刊中'找到了它',该分子有显著的选择性抑制雌激素的作用,但GDC-0927是一种物化性质很差的分子结构,我们努力总收率从1%提高到4.5%,由于收率不高该药物结构属于高分险高回报项目,不过我们很高兴它已经通过了临床I期。"

候选药物: LSZ102

靶标:雌激素受体α(ERα)

对应疾病:乳腺癌

研发公司:诺华制药

介绍人: 诺华制药生物研究所肿瘤部研究员 G. Scott Tria

G. Scott Tria博士介绍:"LSZ102是正在进行I期临床的另一种治疗乳腺癌药物。我们的团队使用7步合成了该化合物,我们将在(J. Med. Chem. 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01682)中详细介绍该药物分子的详细情况。

候选药物: PRN1008(改药物已经在17年11月被赛诺菲以8亿美元价格收购)

靶标:Bruton酪氨酸激酶(BTK)一种在B细胞发育中起关键作用的蛋白

对应疾病: 天疱疮 一种慢性,复发性的大颗粒疱性自身免疫性皮肤病

研发公司:Principia BioPharma

介绍人:Principia BioPharma 药物研发总监Timothy Owens

Timothy Owens总监介绍:"PRN1008可以抑制Bruton酪氨酸激酶,这是一个在研发上'非常引人注目'的自身免疫性疾病靶点。该化合物已经通过第一阶段的安全性评估,没有突出的毒性问题,我们的小组正在进行II期天疱疮临床试验,这是一种罕见的自身免疫疾病,我们预计全球17万人患有该疾病。在针对18例研究中,当患者使用PRN1008治疗4周后,疾病出现可控病例有11例。当然我们还在狗身上做了实验,在皮毛上出现大斑点的狗中我们使用了28天该化合物,结果斑点情况大幅改善。"当时我们开玩笑:"作为中小型药物研发公司,非常高兴它被赛诺菲的收购,如果该化合物不能成药。也许我们只能朝着兽药方向去试试申报,以挽回一些研发资金上的损失,让公司可以继续给员工发薪水。"

候选药物: BMS-986195

靶标:Bruton酪氨酸激酶(BTK)

对应疾病: 自身免疫性疾病如风湿性关节炎

研发公司:百时美施贵宝

介绍人: 百时美施贵宝首席科学家 Scott H. Watterson

Scott H. Watterson博士介绍:"我们在同一个靶点上完成了另一个BTK抑制剂。BMS-986195由7步反应合成,该化合物在小鼠中显示了非常高的活性,但它仍旧不够好,我们将会基于这个化合物的结构继续修饰出服用剂量更小,代谢降解率更低的药物。"

候选药物: INCB054329 and INCB057643

靶标:Bromodomain and extra-terminal (BET) 蛋白, 保住转录参与细胞分化和增殖

对应疾病: 实体瘤

研发公司:因赛特医疗

介绍人: 药物研发部副总裁Andrew Paul Combs

Andrew Paul Combs介绍: "我们的研究员筛选出了对应BRD4重组蛋白(BET家族之一)的化合物,INCSB054329在小鼠中显示出效果,但它的半衰期很短,需要每天两次给药。在艾伯维公司的Mivebresib的结构启发下,我们继续修饰化合物结构,找到了另一种BET抑制剂INCB057643,它的半衰期更长,只需要每天一次。目前两者都在进行临床I期中,我们希望后者更有发展前景。"

艾伯维:Mivebresib

候选药物: LY3104607

靶标:G蛋白欧联受体,可调节胰岛素分泌的受体

对应疾病: 2型糖尿病

研发公司:礼来

介绍人: Chafiq Hamdouchi 前历来,现Hamdouchi Pharmaceutical Consulting公司创始人

Chafiq Hamdouchi 介绍:"我在礼来工作时,加入了该项目为GPR40受体筛选出激动剂化合物。该化合物已经发表于(J. Med. Chem. 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.

7b01411)。

候选药物: RV521

靶标:呼吸道合胞病毒(RSV)时婴儿和儿童早期支气管炎和肺炎的主要诱因

对应疾病:呼吸道疾病

研发公司:ReViral Ltd

介绍人:George S. Cockerill博士 ReViral Ltd首席科学家

George S. Cockerill博士介绍: "RSV是导致每年全球6万5岁以下儿童死亡的病毒,近年来也被报道发现老年人身上也出现该病毒。我们进行RSV病毒的抑制剂研发开始于2011年,信不信由你我们这个项目只有2名研究员,我们仅依靠Wellcome Trust基金的2100万英镑的天使投资,推动了2016年的临床I期试验。17年秋天该化合物已经进入临床II期阶段。"(作者:反正作者信,作者也参与过只有5名科学家创立的微型药物研发公司外包的研发项目)

候选药物: VNRX-5133

靶标:β-内酰胺酶,这种酶可以使得细菌抵抗生素的攻击

对应疾病: 革兰氏阴性菌的感染

研发公司:VenatoRx Pharmaceuticals

介绍人:Christopher J. Burns博士,VenatoRx Pharmaceuticals CEO

Christopher J. Burns博士晃着脑袋介绍:" 这是一个关于'先给自己树立一个小目标的故事',当年我还是个长着小雀斑大学生,我很穷啊~有一天我和两位同学正坐在老牌的Panera Bread快餐店里,我告诉他们,哥们,我有个梦。为许久没有成药的β-内酰胺类抗生素研发一种新的化合物,它将会是医生非常喜欢的药物,并且将占领60%的抗生素市场,到时我就请你们天天来Panera Bread胡吃海喝。

但当我毕业后,现实残酷的告诉我,那些β-内酰胺酶已经进化成为了β-内酰胺药物粉碎机!它们每秒钟可以嚼碎1000种β内酰胺类抗生素,这几乎毁掉了我的小梦想!直到我们开发出了VNRX-5133,它对丝氨酸-β-内酰胺酶和Metallo-β-内酰胺酶都具有活性,我们让其与抗生素cefepime联用,VNRX-5133使投保吡肟重新可以对抗感染。该药物已经通过临床I期试验,将在晚些时候进入II期试验。"

候选药物: JNJ-54861911

靶标:β-淀粉状蛋白裂解酶1(BACE1)

对应疾病: 阿尔茨海默症

研发公司:塩野義製薬

介绍人: Yuji Koriyama博士, 塩野義製薬 副总裁

Yuji Koriyama博士介绍:" 这是我第一次来参加这么高级别的交流会,JNJ-54861911由我们公司和杨森制药公司一起研发,研发人员从最初对BACE1抑制活性为2600nM进行结构修饰,最终得到了活性达1nM的JNJ-54861911,虽然最终未能成药,但它也参与了多家公司的临床II和II期治疗阿尔兹海默症的试验,这使得我们感到非常的荣幸。"

美国化学协会的春季会议一直都是制药领域一年中的重大活动之一。与会的公司将公布他们的研发成果,展示早期的临床候选药物分子结构以及临床数据,其药物结构以及临床情况会成为其他小型药物研发公司和机构的研发带来灵感。

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