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3.4 性能确认
性能确认(表 3.4) 是建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明。
性能确认总是针对能直接影响产品质量的关键设备和系统进行的。 FDA 明确规定的关键系统有纯化水系统、注射用水(WFI)系统以及用于生产干粉尘状产品的车间的空调净化系统。另外，反应罐，其中包括发酵罐﹑高压灭菌器﹑干燥箱和受隔离设备等也被指定为关键设备 , 特别是当它们用于无菌产品的生产时 22 。每一性能确认都需要经过验证小组同意批准后单独进行。性能确认需要有预先确定的关键性能标准﹑运行参数要求﹑测试方法和使用的计量仪表，以及可接受标准(极限值)。如果需要进行重复测试的话，则要确定测试的频率。性能确认类似于工艺验证 , 所以可按照 FDA 的建议至少进行三次测试 23 , 但这并不是强制性的。性能确认的所有细节要求都要在确认方案中加以规定。每个设备的性能确认都要有一个单独的方案 , 且方案必须由有关负责人批准。
表 3.4
性能确认(PQ) |
确认方案应 |
建立用以证实关键的设施设备和系统能够在产品的实际生产条件下按照预定的标准和要求在整个工作范围内表现所需的性能的书面证明 |
识别关键的性能标准 界定运行参数要求 详细说明测试方法 详细描述使用的计量仪表 可接受标准(极限值)
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因为性能标准通常判别起来比较困难 , 下面举几个有关原料药方面的例子作说明。使反应物达至均匀分布的输入功率和搅拌时间可以选定为反应罐的性能标准 ; 内部温度均匀分布可定为高压灭菌锅和干燥箱的性能标准 ; 冷却速率和液相的温度分布可以作为反应罐结晶过程的性能标准 ; 灭菌温度是发酵罐灭菌时的性能标准，在一定的时间内发酵罐的各处必须保持同一预定温度 ; 过滤器和分离器可以分别选择截留率和分离率作为性能标准 ; 高校过滤器的截留率﹑尘埃粒子浓度﹑换气次数以及气压差可选为空调净化系统的性能标准。关于关键性能标准的选定及其可接受范围， GMP 法规及 FDA 一般都没有具体的规定，它们需要由药品生产企业自己判断，因为企业才最熟悉自己的生产工艺要求。另外，企业需要证明所选择的关键性能标准的合理性。必要时 , 可借助相关的科学研究数据(如：研究报告和风险分析方法等)。
只有在少数情况下，性能确认可以在设备生产商的工厂完成 , 譬如一个完整的部件(如：无菌滤芯)。在这种情况下 , 要谨慎地考虑能否将设备生产商的性能确认测试结果直接转移作该部件在安装现场的性能确认。必要时 , 可以重做某些性能确认项目（随机抽样），或者另外做一些补充实验(如：过滤器的完整性试验)。
3.5 校验
FDA 要求必须按照计划对关键的计量仪器仪表进行校验 24 ， 25 。因为校验是性能确认的一部分 , 所以它可以被定义为建立用以证实关键的计??范围内准确可靠地操作的书面证明。校验工作的前提是必须有明确的测量范围﹑操作条件和允许误差范围并在校验记录中加以确定。同时 , 还必须预先确定校验值(比较值)﹑校验仪器和校验方法。校验用的标准品必须经过校准并具有校准证书。最后，还要确定再校验周期。这要根据对仪器仪表已有的经验来确定 , 并应随时根据最新的科研结果作相应的调整。如果仍没有使用该仪器仪表的经验的话 , 则应该先行制定一个再校验时间(如 : 一年), 然后再根据实际情况作出调整。一般来说 , 对原料药设备真正关键的计量仪器仪表的数量并不多 , 因而校验费用一般也不高。再校验通常要按照预先制定的校验计划进行 , 但也可以包括在设施设备维护计划中。
表 3.5
校验 |
检查项目 |
建立用以证实关键的计量仪器仪表能够在实际的操作条件下在指定的测量范围内准确可靠地操作的书面证明 |
测量范围 操作条件 准确度 允许误差 校验值 校验周期 |
不论是首次校验还是再校验都必须严格地按照 FDA 的要求作相应的文件记录 , 并在仪器仪表上标明其校验状态(是否校验过)。
3.6 维护
维修及维护计划(表 3.6) 是确保设施设备(包括厂房和辅助设施)处于合格状态的基本措施 , 也是 FDA 所要求的 26 。
表 3.6
维护 |
内容
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ICHQ 7a 5.2 应该制定设备的预防性维护时间计划和程序(包括职责分工)211.67,21CFR 第 211 部分 (b) 应该建立设备维修和清洁的书面程序并加以实施… (c) 维修和清洁要保存记录… |
维护及检查项目 维护周期 职责 程序 文件及执行情况评价 |
为了保证设备处于确认合格的状态 , 应建立维修及维护系统。维护活动一般可以包括再校验和再确认的活动。维护周期同样也可以根据在设备运行过程中积累的经验来确定 , 并注明在维护记录﹑维护日志或类似的文件中。另外，应对维护情况进行定期评价。
3.7 偏差报告
一般建议为所有的确认活动都制定一个偏差表，而所有发现的偏差都应列入该表中 , 并规定纠正偏差的期限和负责人。在完成偏差纠正之前，有关的确认活动应该暂时停止。有时在 OQ 执行过程中发现的偏差会影响已完成的 IQ, 在这种情况下，便需要重做 IQ 。为方便起见，应该在确认方案中留有修订一项。在确认完成后应得到偏差报告﹑确认报告和完成确认的设施设备 , 这些设施设备可以被批准用于工艺验证和清洁验证。需要强调的是，不要过早开始制备新设备的偏差表 , 不然的话 , 由设备安装技术方面的进步而导致的偏差可能会太多。因为这些偏差同样也需要纠正，这样偏差报告将变得过大。
4. 现有设施设备的行较长时间的制药设施 ,FDA 要求进行回顾性验证。回顾性验证实际上是对以往生产的产品批次进行审查和评价 , 这主要是针对生产过程中的物理和化学分析及监控数据 27 。对现有设施设备而言，第三章中所描述的设施设备的确认方法肯定是过于严格了 , 因这时更要考虑如何降低确认费用的问题。
证明设施设备已确认的基本前提是要有完整的和最新的技术文件。这需要预先对必需的技术文件作详细的规定(如：在验证主文件的有关章节中)。这里指的必需技术文件一般包括供应商的设施设备描述资料、管线仪表图(或类似的图)、计量仪表清单、施工图、零部件表以及测试证书和材质证明。
检查设施设备安装的实际情况时应该按照合适的文件(如仪表管线图)进行。如果出现安装情况与文件不一致的情况，则应对文件或设备进行相应的修正。现场安装情况与文件的一致性应在有关文件中加以注明并签名证实。
设施设备的关键部分应要进行 GMP 符合性检查(如：标签及指示应清楚、与产品直接接触的部件应便于清洁、与相邻仪表设备的连接不会造成交叉污染等)。检查结果应该形成一个简单的报告。
设施设备是否能够可靠地运行可以通过对所有设施设备的有关记录(如：生产记录﹑设备使用日志﹑故障记录等)进行回顾性评价来证明。同样地 , 采用的方法、确认程序和评价结果也应形成一个简单的报告。
与产品质量有关的计量仪器及仪表必须按照 FDA 的要求进行具体的识别并将其列入定期校验计划中。整套的设备也需要有一个维护计划。另外，还必须保证设施设备操作所必需的文件(如：操作说明书﹑清洁说明、设备日志等)都齐备。
一般而言，回顾性确认现在已不再适用 , 因在通常情况下企业必须进行前确认。
5. 结束语
对设施设备确认内容的不确定说明了一个事实 , 即不管是 GMP 法规还是审查机构(如： FDA) 都很少对设施设备的确认进行具体详细的规定。在大多数情况下 , 确认的内容都是由生产企业自行决定的 , 因生产企业最了解自己的设备和工艺 , 而且他们对设备和工艺可能对产品质量造成的不利影响负有直接的责任。另一方面 , 这也让生产企业在进行确认时有更大的弹性，可以利用他们有限的资金来满足有关的 GMP 法规和审查机构的要求 , 例如：满足对设施设备的确认和生产工艺验证的有关要求。
明显地 , 确认不能不遵照一定的形式化的程序，但是也无须为形式化的要求而形成过多的文件﹑检查清单和表格，引致最终难于查找原来的执行程序和检查结果。确认的最终目的亦不是为了得到美观的文件。较好的方法是减少形式化的程序，以及检查上述的确认活动实际上是否已执行和怎样利用现有的文件，或将这些文件加以完善，以达到确认的目的。另外 , 应对设施﹑设备和计量仪器仪表根据合理的科学理据进行分类 , 以便减少确认和验证的工作量。
最后补充 , 计算机系统的验证有它自己的独特性 , 所以在本文中不作介绍。
参考文献
WHO, Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, Technical Report Series, No. 823, English Version, 1992,(Annex 1)
PIC (Pharmaceutical Inspection Convention), Richtlinie f ü r die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe, Juni 1987, (PH 2/87)
Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemicals, (Office of Regulatory Affairs and Center for Drug Evaluation and Research, Rockville, MD, Sept. 1991), Revised May 1994
FDA, Guidance for Industry, Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical Ingredients, draft guidance, March 1998
ICH Q 7A , Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, issued by FDA August 2001
Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme, Recommendations on ?Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation, Cleaning Validation, PIC/S PI 006-2, 26. October 2004
APIC – Active Pharmaceutical Ingredient Committee http://apic.cefic.org/publications/publications.html
E. R. Martinez, "An FDA Perspective on BPC GMPs, Control and Validation", Pharm. Eng. , May / June 1994
EUROPEAN COMMISSION, Directorate-General III, "Concept paper on a Community regulatory framework on Good Manufacturing Practice and certification of starting materials for the industrial manufacture of medicinal products", Brussels, July 1995
Eudralex, Vol.4, Annex 15, Qualification and Validation, 1. Sept. 2001
Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use
FDA, "Guideline on General Principles of Process Validation," (Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research, and Center for Devices and Radiological Health, Rockville, MD, May 1987, Reprinted Feb 1993)
J. Lingnau, "Allgemeine Grunds?tze der Validierung", Vortrag anl??lich des CONCEPT - Symposions "Validierung im Rahmen europ?ischer Richtlinien", 15. und 16. Oktober 1990, Frankfurt am Main
Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemicals, (Office of Regulatory Affairs and Center for Drug Evaluation and Research, Rockville, MD, Sept. 1991), Revised May 1994
ICH Q 7A , Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, issued by FDA August 2001, pp. 2
FDA, "Guideline on General Principles of Process Validation," pp. 14
J. Sawyer, R.W. Stotz, "Validation Requirements for BPC ′ s", Pharm. Eng. , Vol. 48, September/October 1992
FDA, A Risk-Based Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (cGMP) for the 21st Century, http://www.fda.gov/cder/gmp/index.htm
ICH, Q9, Quality Risk Management, November 2005
Guide to Inspections of High Purity Water Systems, (Office of Regional Operations and Regulatory Affairs, July, 1993)
Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemicals, pp.6
Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemicals, pp.8
Guideline on General Principles of Process Validation, pp.16
Code of Federal Regulation, Title 21, Food and Drugs (U.S. Government Printing Office, Washington, D.C., Sept. 29, 1978) Vol. 43, No. 190, Book 2, pp. 45013 - 45089. CFR Part 211, "Current Good Manufacturing Practice for finished pharmaceuticals", 211.68
Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemicals, pp.2
Code of Federal Regulation, Title 21, Food and Drugs, 211.67
E. R. Martinez, "An FDA Perspective on BPC GMPs, Control and Validation", pp.14
信息来源:gemro Services Ltd (完)
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