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血细胞:药物递送的未来

时间:2021-09-23  作者:医药小编  来源:

药物递送系统是旨在减少药物脱靶毒副作用的精准医学的圣杯。然而,诸如合成纳米载体或脂质纳米颗粒等药物递送系统在防止对载体产生不必要的免疫反应以及以可控方式释放药物的机制方面持续遇到挑战。

最近的研究表明,我们体内最丰富的细胞:血细胞可能是一个更好的选择,其中,尤其红细胞和血小板在这一领域表现出良好的前景。与我们的大多数细胞不同,它们不携带遗传物质,这使得它们不太可能受到免疫系统的攻击。

此外,血细胞在血液中可存续数天到数月,其中红细胞平均存活4个月,这意味着他们可以在很长一段时间内持续递送药物。最后,血细胞可以很容易地从捐献者身上提取,并在装载药物后输入患者体内。

红细胞药物递送

红细胞也称红血球,自20世纪70年代研究人员首次能够将酶包埋在红细胞内以来,其一直被研究作为治疗药物的载体。然而,在80年代和90年代,对通过输血传播的疾病(如艾滋病)越来越严格的审查减缓了该领域的进展。最近,随着对细胞和基因治疗的兴趣增加,生物技术研究人员和公司正在开发在红细胞内装载一系列治疗实体的方法。

现阶段,红细胞疗法相关公司的技术路径主要还是围绕两个方式展开:1)利用完整的红细胞直接负载药物;2)以干细胞作为来源的工程化红细胞负载药物。

随着干细胞、基因编辑等技术逐步走向成熟,干细胞衍生的工程化红细胞技术得到了飞速发展。通过在体外对造血干细胞进行重编程,再配合基因编辑技术将编码药物的目的基因导入造血干细胞,随后进行培养、分化和成熟,从而可以直接产生负载药物的红细胞。美国临床阶段的红细胞疗法公司Rubius Therapeutics 是这一技术的开创者。

Rubius目前重点布局了癌症和自身免疫疾病领域。其领先候选产品为用于复发/难治性急性髓系白血病和实体瘤的RTX-240。研发管线中还有另外3款红细胞候选产品,分别是针对HPV 16阳性肿瘤的RTX-321 (RTX-aAPC) 、 用于实体瘤的RTX-224和用于1型糖尿病的RTX-T1D。

Rubius研发管线(来源:Rubius Therapeutics官网)

利用完整的红细胞直接负载药物的技术领域则起步较早,全球约有7 家企业的技术发展相对成熟,其中EryDel、EryTech等公司已有产品处于临床试验阶段。

EryDel 是一家利用人体成熟红细胞递送药物的意大利生物技术公司,其专有平台技术是一种易于使用、快速且自动的程序,可以将包括治疗酶在内的大分子和小分子封装在患者的红细胞中。随后,这些细胞立即被重新注入患者体内,从而延长了其在血液中的半衰期,降低了免疫原性,具有更好的耐受性和可预测的血管分布。

值得关注的是,目前用于治疗酶缺乏症的疗法通常会在体内引发免疫反应,使酶的效果降低,并导致严重的副作用。EryDel的技术平台还可以利用患者自身的红细胞封装蛋白质,有望保护酶免受免疫反应,发挥其预期的治疗效果,从而为罕见的酶缺乏症(一个需求高度未满足的领域)提供新的治疗方法。

目前,EryDel 共有 8 种在研药物,主要致力于罕见病药物的开发。包含 EE-TP(线粒体神经胃肠道脑病)、Ery-PAL(苯丙酮尿症)、Ery-uricase(难治性痛风)、Ery-GAMT(胍基乙酸N-甲基转移酶缺乏症)等。

EryDel产品管线(来源:EryDex官网)

其中,将地塞米松磷酸钠负载到自体红细胞中治疗共济失调毛细血管扩张症的领先产品EryDex,已经进入III 期临床(NCT02770807)。

另一家致力于红细胞疗法的公司是法国生物技术公司EryTech。虽然这家公司专有的ERYCAPS 平台也使用渗透性溶液将药物封装在红细胞内,但其药物开发管线的重点是癌症。

EryTech已开发出一系列针对市场上医疗需求未得到满足的候选产品。其中主要候选产品为Eryaspase,由封装在供体来源的红细胞内的 L-天冬酰胺酶组成,主要针对癌细胞改变的天冬酰胺和谷氨酰胺代谢。

EryTech首席执行官Gil Beyen解释说:“我们的目标是将红细胞转化为‘制药厂’,剥夺癌细胞的重要营养素——天冬酰胺。这项技术将天冬酰胺酶封装在红细胞内,红细胞自然具有活性泵将底物天冬酰胺带入体内。一旦注射到血液中,红细胞将在大约3周的半衰期内循环,并将作为‘循环生物反应器’,在较长时间内降低天冬酰胺水平。”

EryTech产品管线(来源:EryTech官网)

Eryaspase在二线胰腺癌治疗方面正处于III期临床阶段,在三阴性乳腺癌治疗方面处于II期临床阶段。

需要注意的是,尽管利用红细胞递送药物大有潜力,但并非没有限制。首先,用于装载药物的渗透冲击可能会不可逆地损害某些细胞的细胞膜。其次,药物可能在到达靶点之前扩散出红细胞,造成副作用。当然,许多新的方法解决了这些问题,但尚未得到临床验证。这些措施包括在细胞表面装载药物以避免损伤细胞,以及在合成纳米载体上涂覆红细胞碎片以逃避免疫系统。

血小板药物载体

血小板的平均寿命为10天,它在血液中的循环时间不如红细胞长。但是,它们的存储容量很高,可以承载多种货物。血小板在人体血管系统中巡逻以检测和修复泄漏的血管,这使它们成为靶向损伤部位并释放内容物的理想候选者。

使用血小板的药物递送系统落后于红细胞,其中最领先的仍处于临床前开发阶段。不过,由于Plasfer、PlateletBio和Cellphire Therapeutics等公司的努力,他们正在迅速赶上。

Plasfer是一家临床前阶段的意大利生物制药公司,凭借以血小板为中心的科学知识,公司团队专注于生产细胞药物,旨在治疗一系列医疗需求未得到满足的疾病。

Plasfe开发并获得专利的技术平台血小板转移技术(PTTTM)能够高效地设计人类和鼠血小板以非常高的效率转染遗传物质 (mRNA、siRNA、microRNA、质粒DNA) 以及其他类别分子。

Plasfer的血小板疗法由自体或同种异体血小板组成。这些血小板经过工程设计,可在其内部或细胞表面高效表达并递送不同类别的治疗分子。

Plasfer产品管线 (来源:Plasfer官网)

同样,使用血小板递送药物有很多优势:1)与红细胞一样,使用血小板递送可避免免疫系统的攻击;2)血小板也能以类似于合成纳米颗粒的较小形式递送药物;3)由于血小板对某些类型的组织以及癌症、伤口和病原体具有天然归巢作用,因而可以减少细胞疗法的脱靶效应;4)除了伤口和癌症,这项技术还可以应用于再生医学和心血管疾病。

但有两个潜在问题也需注意。首先,由于血小板在血凝块形成中的作用,它们有导致过度凝血或进一步恶化本应治疗疾病(如某种形式血癌)的风险。其次,用药物装载血小板可能会缩短血小板的寿命。

其他血细胞和优秀载体

白细胞(白血球)也是药物递送的候选细胞。它们具有粘附性,能粘附在血管壁上,此外还具有对癌症和炎症部位的固有归巢能力,能使药物递送更加精确。然而,这种递送方法的商业可行性仍然是一个遥远的目标,因为在提取白细胞时,批次之间存在很多差异。作为替代方案,研究人员正尝试用来源于白细胞的成分包覆纳米载体。

在白细胞类型中,中性粒细胞和单核细胞在药物输送方面尤其有用。作为免疫系统的第一应答者,中性粒细胞是最早到达炎症部位的细胞。

2021年7月31日,沈阳药科大学的研究人员在Acta Biomaterialia杂志上发表文章,展示了他们构建的中性粒细胞和单核细胞 (N/Ms) 为载体的药物递送平台。该平台通过合成的唾液酸-硬脂酸结合物特异性结合N/Ms,以对脂质体表柔比星进行表面修饰,通过循环N/Ms增强脂质体的内吞作用,且负载脂质体表柔比星的N/Ms依旧能维持其对肿瘤的固有趋化性。

在荷瘤小鼠中,与其他制剂相比,脂质体表柔比星显著提高了肿瘤靶向效率和治疗效果,甚至根除了肿瘤,因为含有脂质体表柔比星的N/Ms具有肿瘤聚集和抑制作用。

来源:Acta Biomaterialia

这项研究表明,作为药物递送载体的N/Ms具有巨大的临床应用潜力。

小结

不可否认,无论何种类型血细胞,使用患者自身血细胞作为药物载体的使用仍然限于小规模使用。与其他形式的细胞疗法一样,基于血细胞疗法的商业化面临一些重大挑战,包括扩大生产和长期储存。值得期待的是,将来使用供体细胞制作的现货型疗法可能会解决其中一些问题。

注:原文有删减

参考资料:

1# Blood Cells: The Future of Drug Delivery(来源:LABIOTECH.eu)

2# Junqiang Ding et al. Sialic acid conjugate-modified liposomes enable tumor homing of epirubicin via neutrophil / monocyte infiltration for tumor therapy. Acta Biomaterialia. (2021)

3# 红细胞疗法异军突起!国外先驱公司Rubius公布积极抗癌证据、国内领头公司再获亿元融资(来源:医药魔方Pro)

4# 各公司官网

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