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新型抗真菌药物研发 迫在眉睫

时间:2020-08-10  作者:医药小编  来源:

尽管严重的全身性真菌感染是少见的,但在抗真菌药物耐药性增加的同时,可用药物的数量却十分有限,因此开发新的抗真菌治疗方案迫在眉睫。幸运的是,这种情况可能即将改变,因为一些有希望的新药即将获批上市。

图片来源:LABIOTECH.eu

由于真菌是真核生物,同细菌等其他微生物相比与人类的关系更为密切,因此开发有效且无毒的抗真菌药物非常困难。目前,市场上的抗真菌药物主要为3类:多烯类、唑类和棘白菌素类。这就限制了像侵袭性曲霉病或念珠菌病等全身性真菌感染患者的治疗选择。

在过去的20年里,关于抗生素耐药性及其可能引起的问题已经有了很多的宣传,然而它们大多集中在抗细菌耐药性和较低程度的抗病毒耐药性上。抗真菌耐药性常常被忽视,但也是一个正在出现的严重问题。

尽管皮肤、指甲和生殖器部位的局部真菌感染在人类中相当普遍,但我们对严重的全身性真菌感染有着天然的抵抗力。反之,这也意味着大多数患上严重真菌感染的病人都有另一种损害其免疫系统的疾病。例如,据估计,25%的重症Covid-19病人患有侵袭性真菌感染,特别是在使用免疫抑制药物(如地塞米松或IL-6抑制剂)治疗后。

为了扭转局面,为重病患者提供更多的治疗选择,英国和美国的少数生物技术公司正在开发创新治疗方案。

抗真菌药物的局限性

目前临床医生治疗全身性真菌感染的选择是有限的。美国抗真菌药物开发公司Cidara的首席执行官Jeffrey Stein解释说:“由于它们是真核生物,许多对真菌生长或繁殖至关重要的潜在靶点都与人类的‘同等’靶点相似,因此实际上不可用作药物靶点。”

多烯是3种主要抗真菌药物中最古老的一种,其作用靶点是真菌胆固醇。这类药物中最常用的是两性霉素B。虽然它在20世纪50年代末被批准后,从根本上改善了患者的选择,但其带有严重的、有时危及生命的副作用,包括发烧、心脏炎症和肾脏问题,因此适用性有限。

第一批唑类药物是在20世纪80年代初被批准的,它们是迄今为止最成功的抗真菌药物,主要是因为它们可以口服。但它们也有问题。这些药物抑制细胞色素p450–一种人体血液解毒所需的药物代谢肝脏酶。Stein说:“因为这种酶能代谢许多药物,对于接受其他药物治疗的患者来说,唑类药物可能导致不良事件,如肝脏毒性。”

棘白菌素类药物以葡聚糖合酶为靶点。葡聚糖合酶是真菌特有的细胞壁上的一种酶,这使棘白菌素类药物脱颖而出,因为这意味着与其他两类药物相比它们毒性更低。不过,Stein提出:“棘白菌素类有一个缺点,就是它们需要每天给药一次,每次需要长达一小时的输液。鉴于一些病人可能需要几个月的治疗,这可能是非常具有挑战性的。”

耐药性的出现

一段时间以来,抗真菌药物的耐药性一直在攀升。英国抗真菌生物技术公司F2G首席运营官Mike Birch解释说:“当真正观察和测试真菌耐药性时,你会发现现在全球都有记录,5%到10%之间的比率是相当普遍的。从耐药菌株的百分比来看,真菌领域与细菌领域相比不那么常见,这主要是因为耐药的遗传机制不同。细菌比真菌更容易突变,也更容易传播突变。但数据显示真菌耐药性随着时间的推移而递增。”

对唑类药物的耐药性已成为一个特别的问题,这主要是由于在农业中过量使用唑类药物。花卉和水果特别容易受到真菌感染,西方国家多年来一直在田间喷洒低浓度的唑类药物。

荷兰就是一个醒目的例子,那里有许多郁金香和花卉农场。曲霉菌是一种十分常见的真菌,主要生活在植物上,但可以感染并严重损害免疫受损人群的肺部。用低浓度唑类药物密集喷洒花田,使得荷兰成为世界上耐唑类药物侵袭性曲霉病发病率最高的国家之一。

从问题的严重性来看,非耐药性侵袭性曲霉病治疗后的死亡率高达50%。而如果真菌对唑类药物耐药,这个数字将会上升到80%。

美国抗真菌生物技术公司Scynexis首席执行官Marco Taglietti强调说:“抗真菌药物太少了,当真菌开始对一类药物产生耐药性时,意味着人类突然就失去了一半的武器。”

认识到抗真菌耐药性正在成为一个问题后,在2012年至2014年期间,欧洲和美国都出台了相关法规,建议不再将唑类药物作为真菌感染的一线疗法。

然而,Stein认为,尽管有这样的建议,由于口服制剂的便利性,许多医生还是继续给他们的病人开唑类药物。这驱动了耐药性的进展。

即将到来的新选择

自20年前第一批棘白菌素类药物获批以来,抗真菌领域的创新一直相当缓慢。然而,4家生物技术公司一直在努力将新的治疗方案推向市场。每家公司都有一种新的抗真菌药物,目前正在II期或III期试验中进行测试,分别为:美国生物技术公司Amplyx的fosmanogepix、加州Cidara的rezafungin、英国生物技术公司F2G的olorofim和新泽西州Scynexis的ibrexafungerp。

数据来源:NextPharma®

抗真菌专家、德国科隆大学教授Oliver Cornely说:“这4种药物非常有前途。当然还有一些非常有意思应该进一步开发的产品,但它们属于那些资金枯竭或者有资金但只能慢慢开发其化合物的公司。因此,就上市批准而言,其他产品都还很遥远。”

图片来源:Cidara therapeutics官网

Cidara的rezafungin目前处于III期临床阶段,是棘白菌素类药物新成员。它针对广泛的不同真菌感染。像其他这类药物一样,它必须静脉注射,但它可以大剂量一周给药一次,而不用每天一次。

Stein解释说:“其他目前可用的棘白菌素类药物不能较高剂量给药的原因之一是,它们在静脉注射后会相对快速地水解。如果医生给药时剂量再高一点,他们就会因为分解产物而导致肝脏毒性问题。相比之下,Rezafungin是稳定的,不会分解。”

图片来源:SCYNEXIS, Inc.官网

正在研发的其他3种药物都是first-in-class。Scynexis的广谱抗真菌药物ibrexafungerp是fungerp类药物中的第一个,目前也处于III期临床阶段。它是一种口服制剂。

“Ibrexafungerp通常与棘白菌素类药物联系在一起,因为它有类似的作用机制。但这种化合物对一些棘白菌素耐药性菌株是有效的,所以它又是不一样的。” Cornely说道。

图片来源:F2G官网

F2G的olorofim处于II期临床阶段,它靶向二氢乳清酸脱氢酶,阻止真菌生长所需的嘧啶的合成。候选药物对曲霉菌和治疗选择非常有限的各种罕见霉菌及真菌感染有效,但对酵母菌(如念珠菌)无效。

olorofim最近被FDA基于良好的早期耐受性和疗效数据授予突破性疗法认定。F2G团队正在开发其口服和静脉注射剂。Cornely评论olorofim说:“它看起来非常、非常有希望,并且可能是一些根本没有治疗方法的病原体的解决方案。”

图片来源:Amplyx官网

Amplyx的fosmanogepix也在II期试验中,它靶向一种名为Gwt1的真菌酶。该酶是将甘露糖蛋白移动并固定在真菌细胞壁上所必需的,这样真菌才能维持其结构和逃避宿主免疫系统。关键的是,Gwt1是真菌特异性的,而且fosmanogepix不会与人体细胞结合引起不良反应。

在迄今为止的试验中,它已经显示出广泛的疗效,包括对抗对其他疗法耐药的念珠菌,并且似乎具有良好的耐受性。意识到口服制剂的价值,公司正在开发口服和静脉注射两种剂型的药物。

未来的方向

开发抗真菌药物既困难又费时,但这4家公司的毅力和耐心似乎很快就会得到回报。

“所有这些临床试验都是相当具有挑战性的,而且需要很长时间,这也是为什么该领域公司很少的一个原因,”Stein说,“这是临床发展的一个艰难领域。不过一旦你成功了,这种药物就有机会被使用,因为目前可用的治疗和预防药物都存在弱点。”

“这是一个长期处于阴影中的领域。我希望目前的全球疫情能有助于凸显这一药物开发领域的重要性。在我们正在处理的一些适应症中,如果不进行治疗,其死亡率将高达90%至100%,因此该领域对新药的需求确实非常迫切。” F2G首席执行官Ian Nicholson总结道。

参考资料:

Why New Antifungals Are Desperately Needed (来源:LABIOTECH.eu)

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